收藏文章作者＼黃智群 張芸瑄
阿茲海默症
過去幾十年來學界對於阿茲海默症的研究主要聚焦於類澱粉蛋白在腦內沉積，產生神經毒性，引起認知退化的過程。神經發炎在多數時候只是被視為一種免疫系統對上述現象的反應。然而，有愈來愈多資料顯示發炎其實也是驅動阿茲海默症形成的根本原因。
上個世紀末，人們便觀察到在類澱粉斑塊附近會出現發炎反應，但並不淸楚這是腦部嘗試移除斑塊的努力，還是反而造成斑塊形成的因素？以現有證據來看，顯然兩者都是，這也呼應了流行病學上的發現：許多慢性發炎疾病會增加罹患阿茲海默症的風險，而長期使用抗發炎藥物可減少其風險。
發炎是如何造成類澱粉蛋白沉積呢？當腦內環境因外傷、感染、或代謝障礙等因素而改變後，微膠細胞便會活化，釋出發炎細胞激素，吞噬或毒殺異物。有些細胞激素本身即參與了類澱粉蛋白的形成，並影響相關酵素的活性，如 IL-1 及 TNF-α；而維繫神經元骨架穩定的tau 蛋白也會受到 IL-6 所誘發的酵素影響而過度磷酸化，損害神經元。
此外，在急性發炎後，微膠細胞可能變成長期活化與增生狀態，試圖更加努力地去淸除異物，但很可惜的，其淸除類澱粉蛋白的能力不增反減，徒然釋出大量發炎物質，廣泛破壞神經元。有些免疫細胞的基因型態也被發現與阿茲海默症相關，也就是說，個體發炎傾向的不同，導致了罹患阿茲海默症的風險差異。
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一篇於2017年發表的文章更進一步澄淸了發炎之於阿茲海默症的分子機制，他們發現發炎體會刺激 IL-1β 產生，使腦部發炎，並促成一種稱為 ASC 斑點（ASC-speck）的物質形成，當 ASC 斑點被釋出到細胞外時，會促進類澱粉蛋白聚集，顯示發炎反應不只是阿茲海默症病程中的一個連帶現象，更是關鍵致病原因。
接著，我們還可以從代謝疾患與阿茲海默症之間的關係來探討發炎在其中扮演的角色。讀者是否有聽過阿茲海默症是第三型糖尿病？這個見解最初會被提出乃是基於以下觀察：糖尿病患者較易罹患阿茲海默症；而阿茲海默症病患也較易罹患糖尿病。
近期研究認為上述共病現象是有其生理學依據的，即慢性發炎會造成胰島素阻抗，除了形成周邊所觀察到的代謝障礙外，也會造成腦部神經元退化及記憶功能減損。這是為什麼呢？因為腦部其實也是高度倚賴胰島素作用的部位，在皮質、海馬迴、下視丘、紋狀體及小腦都有其接受器。胰島素可促進神經可塑性、調節微膠細胞、並控制細胞激素分泌。
當慢性發炎同時造成周邊與中樞的胰島素阻抗時，上述腦部機能當然大受影響。
此外，胰島素失靈後，許多營養素代謝會出現異常，比如糖尿病患的血糖與血脂問題，這些血中成分的變化也可透過發炎傷害腦部。
我們就先以脂肪來說，統合分析指出脂肪在阿茲海默症的研究、診斷、與治療上都有其角色，比如脂肪可引起發炎反應， 當游離脂肪酸刺激了類鐸受體，會釋出 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 等促發炎激素到血流中；而游離脂肪酸亦可結合血腦屏障上的內皮細胞，改變其通透性，隨後浸潤到腦部。
對大腦而言，出現太多的游離脂肪酸可不是好消息，因為這會誘發神經醯胺（ceramide） 的製造、模式辨識受體活化、及細胞內質網膜壓力（endoplasmic reticulum stress），造成腦部發炎及退化。當腦部偵測到恆定狀態改變後，微膠細胞便會活化，進一步惡化發炎。
另一與代謝疾患密切相關的物質糖化終產物也被認為與腦部發炎及阿茲海默症有關。糖化終產物是糖類與蛋白質或脂質在非特定反應下的產物，隨著正常老化，本來就會增加。
但若是人體處於高糖環境，其產量就會變多。阿茲海默症病患的腦部有較多的糖化終產物，會引發細胞內質網膜壓力、tau 蛋白過度磷酸化、神經纖維纏結、突觸受損與認知減退。甚至有研究指出糖化終產物的接受器可能也是類澱粉蛋白的接受器，而且參與了血腦屏障完整性被破壞的過程。
綜上所述，我們再次看見發炎扮演了關鍵橋梁的角色，將各種對腦部有害的因子轉化成毒性蛋白沉積及神經元退化的結果。也許未來能有更為專一的抗發炎藥物可用來預防或逆轉阿茲海默症，但在那之前，我們還是先做好日常抗發炎的護腦工程吧。
【遠足文化】授權轉載 原文出處【發炎世代：為人體的心靈、免疫、疾病找到和諧與療癒之道】
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